Вглядитесь в лица Александры, Алексея, Марии, Ольги, Татьяны и Анастасии Романовых: благородные и приятные черты, одухотворенные выражения и ни малейшего намека на… носительство патологической мутации в гене F8C – той самой, что любому бытовому порезу или ушибу придает грозный статус смертельной опасности. Молекулярный дефект в одной хромосоме единственной половой клетки человека способен самым жестоким образом распоряжаться жизнью многих поколений его потомков – таковы не слишком радостные генетические реалии нашего бытия.

Гемофилия А – тяжелая инвалидизирующая наследственная болезнь, поражающая почти исключительно людей мужского пола. В среднем, один из 10 000 мальчиков рождается с этой патологией, и только в 70% случаев в его родословной можно найти указания на наследственную передачу мутантного гена, подобные тем, что имелись в генеалогии царской семьи Романовых. Это значит, что для каждой третьей семьи, в которой случилось такое несчастье, последнее является полной неожиданностью.

Причиной гемофилии А являются мутации в гене, кодирующем т.н. VIII-ой фактор свертывания крови. Клетки больного человека вынуждены "собирать" этот белок, руководствуясь дефектной генетической "инструкцией", вследствие чего в организме неминуемо развивается количественный или качественный дефицит VIII-ого фактора. В результате резко снижается способность крови больного к тромбообразованию (сворачиванию) при повреждении сосудов – и даже при небольшом порезе возможно развитие неуправляемых кровотечений, а при слабом ушибе – появление обширных внутренних кровоизлияний (гематом). Естественное выживание возможно только при жесточайшей "инженерии среды" – полном отсутствии травмирующих факторов. Что, в принципе, почти недостижимо – кому из нас удалось ни разу в жизни не упасть или не порезать палец? А избежать визита к стоматологу?

"Гемофилийные" гены располагаются на женской половой хромосоме (Х), чем и обусловлено "неподчинение" этой болезни законам Менделя. Как известно, пол еще не рожденного человека определяется действием генов половых хромосом яйцеклетки и сперматозоида – при комбинации ХХ плод должен быть женского пола, а при комбинации ХY, соответственно, мужского. Иначе говоря, женщины имеют "дублирующую копию" Х-хромосомы, а мужчины – нет. В силу столь неравноправного распределения генетического материала между женщинами и мужчинами, последние куда более болезненно реагируют на дефекты Х-хромосомы.

Применительно к гемофилии это выглядит так: женщина, получившая от одного из своих родителей дефектный ген VIII-ого фактора, страдать повышенной кровоточивостью, в общем-то, не будет – ее "спасет" вторая (здоровая) Х-хромосома. Такая женщина называется носителем (или кондуктором) гена болезни. А вот мужчина, унаследовавший от матери-кондуктора мутантный ген, обязательно будет страдать гемофилией – отцовская Y-хромосома просто физически не в состоянии компенсировать "материнский огрех". Именно поэтому в семье Романовых единственным гемофиликом оказался царевич Алексей – его мать была здоровым кондуктором, унаследовав мутацию от своей матери (принцессы Алисы), которая, в свою очередь, таким же образом получила дефектный ген от королевы Виктории… Сегодня мы не знаем, кто из 4 сестер Алексея был кондуктором болезни – исторические перипетии "закрыли" это вопрос еще в 1918 году.

Чем дальше в лес, как говорится… В общем, у женщин-кондукторов гемофилии все дочери будут здоровы, но половина из них может оказаться такими же "молчаливыми" носителями мутации, как и их мать. Что касается сыновей, то их риск родиться с гемофилией составляет 50%. У больного мужчины все сыновья будут здоровы, но зато все, без исключения, дочери будут кондукторами болезни – и, соответственно, станут передавать мутантный ген "дальше". Для "полного читательского счастья", похоже, не достает лишь приведения формул рассчета риска при неизвестном генотипе – но, подозреваю, что не все сейчас настроены оценивать значение Байесовского подхода в медико-генетическом консультировании.

Зато подозреваю, что у самых дотошных читателей уже возник весьма острый вопрос: а откуда появилась мутация у королевы Виктории? Вопрос, надо признать, совершенно не праздный – в любой, самой обширной родословной всегда найдется один человек, с которого "все началось". Другими словами – человек, у которого мутация появилась впервые, "de novo". Изучая эту проблему, исследователи обнаружили интересный факт: поломки в гене F8C очень часто возникают в Х-хромосомах …сперматозоидов. Это значит, что в конечном итоге, ответственность (если можно так выразиться) за большинство случаев гемофилии ложится не на женщин, а на мужчин – даже в тех семьях, где рождению больного мальчика предшествовал пассаж мутации через несколько поколений женщин-кондукторов!

Как и в случае других наследственных болезней, лечение гемофилии прошло весьма тернистый путь. В те времена, когда о ее истинной природе практически ничего не было известно, продолжительность жизни больных мальчиков была мизерной. Большинство из них погибало в раннем детстве от травм и последующих кровотечений. До детородного возраста доживали немногие. По мере прогресса медицины ситуация претерпела значительные изменения – гемофиликам стали вводить препараты, содержащие VIII-ой фактор свертывания крови. В сочетании с жестким атравматичным режимом жизни эта заместительная терапия позволила значительно поднять продолжительность жизни пациентов с гемофилией. Однако получаемые из донорской плазмы препараты, как оказалось, таили в себе серьезную опасность – возможность инфицирования ВИЧ и вирусами гепатитов В и С. Трудно сказать, сколько больных гемофилией стали жертвами этих инфекций, тогда еще плохо известных медицинской науке. Разумеется, сейчас приняты все необходимые меры предосторожности – начиная от тестирования доноров и заканчивая производством рекомбинантных препаратов. Но оставалась нерешенной главная проблема – постоянная "привязанность" пациента к "шприцу" (необходимости всегда иметь возможность сделать экстренную инъекцию VIII-ого фактора). С решением этой прооблемы пришла бы и окончательная победа человечества над этой болезнью.

И вот, похоже, перспектива победы стала приобретать видимые очертания. Идея трансплантировать нормальную копию гена VIII-ого фактора свертывания крови в организм больного человека с помощью вирусов давно рассматривалась как одно из возможных средств в борьбе с гемофилией. Предварительные экспериментальные исследования в вивариях убедили ученых в том, что этот способ не таит в себе реальной угрозы для здоровья человека – и наконец-то первая трансплантация гена человеку была осуществлена. Согласно недавнему сообщению агенства The Associated Press, 50-летний больной гемофилией Дон Миллер, ставший "биотехнологическим пионером" среди "коллег по несчастью" проходит обследование в медицинском центре University of Pittsburgh – и, похоже, что результатами этого обследования довольны как сам пациент, так и врачи.

Пока еще преждевременно говорить о том, что использование вирусных векторов, нагруженных человеческим генным материалом, позволит навсегда решить все проблемы гемофиликов, но то, что этот способ является более перспективным, чем существующие сегодня лечебные тактики – сомнений не вызывает. Если разработка учеными препаратов VIII-ого фактора может условно рассматриваться как эффективная "осада крепости" гемофилии, то новое, генноинженерное решение символизирует решающий штурм ее цитадели.

А пока что в распоряжении российских семей имеются медико-генетическое консультирование и пренатальная диагностика – достаточно эффективные инструменты профилактики рождения детей с гемофилией. Во многих случаях специалист, работая с генеалогией семьи, может оценить риск появления на свет такого ребенка теоретически, а затем уточнить его значение до цифр, близких к 100% при помощи молекулярно-генетических методов. А если все-таки малыш появился на свет с гемофилией – у него есть все шансы стать участником "торжества биотехнологий" в войне с когда-то непобедимой "царской болезнью".

Ссылки

Hemophilia Village

Hemophlia is a terrible and nasty genetic disease

Генная инженерия побеждает боль - Gazeta.Ru

Вирус СПИДа послужит медицине? - Gazeta.Ru

Из писем в журнал Здоровье

Мне сказали что от веснушек можно избавиться, опустив лицо в муравейник на 5-6 см.